La ventaja del heterozigoto
Uno de los ejemplos clásicos de la acción de la selección natural en nuestra especie es el de la selección sobre el gen que codifica la cadena β de la hemoglobina. Los dos alelos relevantes son el HbA y el HbS, que difieren en un nucleótido (una transversión A a T) que provoca la incorporación de una valina en vez de un ácido glutámico en la posición 6. Las personas homocigóticas para el primer alelo no padecen anemia falciforme, pero son susceptibles a la infección por Plasmodium falciparum y desarrollan la malaria. Los homocigotos HbSS no desarrollan esta enfermedad cuando son infectados por el Plasmodium, pero padecen anemia falciforme. Los heterocigotos HbAS características de ambos: presentan resistencia parcial a Plasmodium y sus glóbulos rojos normales les permiten el transporte de oxígeno de forma casi normal. Por tanto, y especialmente en las regiones donde la malaria es endémica, hay una ventaja del genotipo heterozigoto sobre ambos homozigotos. Esta situación se conoce como «ventaja del heterozigoto» o «heterosis«.
Hay algunos otros casos semejantes pero, siendo el único modo sencillo (sobre un locus) de acción de la selección de forma continua que permite el mantenimiento de variabilidad genética (se produce un equilibrio estable en el que coexisten ambos alelos con frecuencias proporcionales a las desventajas relativas de los homozigotos respectivos), es extraño no encontrar más ejemplos en nuestra especie que algunos polimorfismos relacionados con el sistema principal de histocompatibilidad (MHC). La pregunta habitual es ¿por qué son tan escasos los ejemplos de heterosis?
Aunque no intentan dar respuesta a esta cuestión de forma directa, el trabajo de Leffler et al. recientemente publicado en Science (Multiple Instances of Ancient Balancing Selection Shared Between Humans and Chimpanzees) arroja luz sobre qué tipos de polimorfismos son mantenidos por selección a favor del heterozigoto. Para ello, han aprovechado las cada vez más amplias bases de datos sobre secuencias genómicas en nuestra especie (en concreto, han estudiado 59 nativos Yoruba) y han identificado 125 SNPs polimórficos en los que los mismos alelos son mantenidos segregando en chimpancés (han estudiado 10 individuos de esta especie). El que dos especies próximas, como humanos y chimpancés, compartan un mismo polimorfismo puede deberse a dos razones principales: (i) se trata de un polimorfismo antiguo, existente al menos en el ancestro común a ambas especies, y se ha mantenido activamente desde entonces, posiblemente por heterosis, o (ii) se trata de polimorfismos nuevos «homoplásicos». Para distinguir entre ambas alternativas, los autores recurren a la teoría de coalescencia, que nos informa no sólo sobre la probabilidad de que un polimorfismo se mantenga sólo por deriva, sino de que lo haga en dos especies que divergieron de su ancestro común hace más de 5 millones de años.
Tras la aplicación de los correspondientes y exhaustivos controles, los autores identifican seis casos de polimorfismos compartidos que son, inequívocamente, mantenidos por selección a favor del heterozigoto. Los seis SNPs son codificantes (como la gran mayoria de los 125 con polimorfirmo compartido entre ambas especies) y aparecen en los siguientes posiciones:
En la proximidad de FREM3. Este gen está en desequilibrio de ligamiento con varios QTLs de expresión (eQTL) para GYPE que, junto con GYPA y GYPB, son receptores de P. falciparum en monocitos y están implicados en la determinación del sistema sanguíneo MN en nuestra especie.
Cerca (aprox. 117 kb) de MTRR. Este gen está implicado en la producción de metionina y también en la regulación del metabolismo del ácido fólico.
En un intrón de IGFBP7, posiblemente en un intensificador («enhancer«). Se sabe que este gen regula la proliferación y la adhesión celulares, así como participa en la angiogénesis en líneas celulares cancerosas y en la respuesta inmune innata.
PROKR2 es un receptor que funciona como mediador proinflamatorio, cuyo ligando media la respuesta inmune
HUS1 es un componente de un sistema de control implicado en la detención del ciclo celular en respuesta al daño en el DNA.
ST3GAL1 es una sialiltransferasa, que modifica la estructura de los glicanos de la superficie de células dendríticas y que, en ratones, está implicada en la ausencia de linfocitos CD8+T.
De estos seis polimorfismos presumiblemente mantenidos por selección equilibradora en humanos y chimpancés, cuatro parecen asociados a regulación de la expresión génica y sólo dos caen en regiones codificantes. Por tanto, la principal diana de la selección equilibradora es la variación regulatoria del genoma humano.
Respecto a las funciones de los genes probablemente bajo selección equilibradora, parece haber un exceso relativo de genes implicados en la modificación de los glicanos de la superficie celular, receptores habituales para virus y bacterias, por lo que los autores proponen que este tipo de selección suele aparecer como respuesta a patógenos, posiblemente comunes a humanos y chimpancés en estos casos. Esta hipótesis es consistente con la idea de que las carreras de armamento entre patógenos y hospedadores pueden desembocar no sólo en polimorfismos transitorios sino también, cuando hay un coste para la resistencia, en un ciclo límite estable para las frecuencias alélicas en la población del hospedador.